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Dicembre 2008

La Sclerosi a placche decifrata

Fonte: La Notice d’Antidote n°17 - Claude Reiss

La ricerca segue attualmente diverse piste per comprendere come insorge e progredisce la sclerosi a placche. Lontano dagli onnipresenti topi, gli studi condotti dal Presidente di Antidote Europe potrebbero gettare nuova luce sulla malattia.

La sclerosi a placche consiste in un deterioramento progressivo o a ondate delle funzioni neurologiche a livello sensoriale, motorio, visivo o cerebrale. La malattia è causata dalla distruzione delle cellule (oligodendrociti) che producono la guaina mielinica che riveste gli assoni, le “linee” che trasportano i segnali elettrici scambiati tra neuroni. Private di questa guaina, le linee cessano di funzionare dando luogo ai sintomi della malattia.

Si ritiene, in generale, che il sistema immunitario sia implicato nello sviluppo della malattia, ma non esiste unanimità sulle cause precise. I sostenitori del meccanismo autoimmunitario sono la maggioranza, e accusano i globuli bianchi dei pazienti (in particolare, i linfociti T) di fissarsi alla guaina. In condizioni normali, le cellule T non possono penetrare nel sistema nervoso centrale a causa di una barriera (detta emato-encefalica) costituita da cellule strettamente legate tra loro. Alcuni virus, tuttavia, seguiti dalle cellule T, sono in grado di aprire un passaggio nella barriera. La rottura di quest’ultima, può anche essere provocata da alcune sostanze chimiche, e in particolare dall’aspartame. Si metterebbe così in moto l’escalation classica della risposta infiammatoria: mobilitazione di altre cellule del sistema immunitario, produzione di grandi quantità di fattori solubili di stimolazione (citochine) e di proteine distruttive. Tale meccanismo, tuttavia, non è dimostrato ed è oggetto di sempre maggiori contestazioni. Ipotizzare un contributo da parte delle cellule T, d’altra parte, non è necessario per spiegare la distruzione della guaina, poiché le cellule immunitarie (microgliali) che risiedono nel sistema nervoso centrale potrebbero bastare da sole a produrre danni, una volta attivate. I virus che penetrano nel sistema nervoso centrale sono numerosi: herpes, varicella, rabbia, virus dell’Aids e soprattutto Epstein-Barr (responsabile della mononucleosi), di cui il 90% di noi è portatore. Essi potrebbero attivare le cellule microgliali e provocare la distruzione della guaina mielinica “dall’interno”.

Nonostante la malattia sia stata descritta da Charcot circa 150 anni fa, ad oggi non esistono terapie serie per le 50.000 persone che vivono in Francia con la sclerosi a placche. Ciò non deve stupirci, in quanto la ricerca medica si è fondata finora quasi esclusivamente sul modello animale e soprattutto sullo studio dell’Encefalomielite Sperimentale Autoimmune (EAE) del topo. Quest’ultima, è stata “inventata” quasi 80 anni fa e si produce iniettando nell’animale una “poltiglia” di cervello mista a un coadiuvante (una miscela di olio da motore e del batterio che causa la tubercolosi), con un intervento estremamente doloroso che serve anche ad aprire la barriera emato-encefalica. Il bilancio di attività dell’EAE, dopo 80 anni di servizio, è pari a zero per i pazienti affetti da sclerosi multipla.

E’ interessante, quindi, che la rivista Nature e la Fondazione IPSEN abbiano organizzato lo scorso giugno a Parigi un mini-simposio di un giorno, per fare il punto sui progressi scientifici compiuti nello studio della malattia. Con nostra delusione, la grande maggioranza degli interventi (6 su 8) sono ancora opera di ferventi sostenitori dell’EAE, nonostante una fornita letteratura abbia messo in dubbio o voltato le spalle a un modello ritenuto causa di 80 anni di arretratezza (1). Ci limitiamo, dunque, a ricordare solo due contributi innovativi. Sthephen Sawcer (Cambridge University, Gran Bretagna) ha commentato due studi di screening sistematico del genoma che hanno riguardato genitori e figli colpiti dalla malattia (8.000 casi), 11.000 malati singoli e 13.000 testimoni sani (2). Gli studi hanno consentito di individuare alcuni fattori ereditari di rischio nello sviluppo della malattia (3). Questo approccio permette di identificare il bersaglio verso cui orientare un’eventuale azione preventiva o terapeutica, poiché è noto che la malattia può essere causata da fattori ambientali come la diossina.

La conferenza è stata presentata da L. Steinmann (Stanford University, California), interessato alla biologia molecolare delle fasi di remissione e avanzamento della malattia. Con l’aiuto di chip di DNA e proteine, il Prof. Steimann ha identificato tre proteine importanti in queste fasi: una (integrina alfa-4 beta-1) consente alle cellule T di arrivare al cervello ed è bloccata dal natalizumab. Un’altra, detta osteopontina, è un regolatore della risposta infiammatoria attivo nella riparazione dei danni che essa provoca e nella sopravvivenza delle cellule colpite. L’osteopontina partecipa alla fase degli accessi e potrebbe essere neutralizzata per mezzo di anticorpi monoclonali. Infine, l'alfa B cristallina, localizzata presso all’osteopontina, stimola la  fase di remissione. Queste tre proteine sono dunque all’opera nell’evoluzione della malattia (4). L'alfa B cristallina presenta un interesse terapeutico particolare. La proteina (che forma, tra l’altro, la maggior parte del cristallino dell’occhio, da cui il nome) agisce da guida, ovvero aiuta le proteine mal replicate ad adottare la loro struttura attiva. Il suo ruolo nella sclerosi a placche potrebbe consistere, quindi, nell’evitare che gli oligodendrociti della guaina mostrino le proteine mal replicate, come sappiamo bersaglio del sistema immunitario. La causa primaria della malattia sarebbe pertanto interna alle cellule che formano la guaina: esse scatenerebbero, in tal caso, le difese immunitarie, incaricate di “fare le pulizie”.

A seguito del suo intervento, e visto il ruolo redentore di questa proteina guida, ho interrogato il Prof. Steimann, chiedendogli, se a suo avviso, la sclerosi a placche può essere considerata una malattia conformazionale al pari di Alzheimr, Parkinson, morbo di Hungtinton, diabete di tipo 2 o morbo della mucca pazza. Queste malattie si caratterizzano precisamente per la distruzione di proteine mal replicate nelle cellule implicate che, nella maggior parte dei casi, conduce alla morte o all’eliminazione delle cellule così danneggiate. Nel corso della discussione che ne è seguita, è apparso evidente che questa ipotesi non solo non solleva alcuna obiezione ma apre nuove prospettive sull’origine, la prevenzione, la diagnosi precoce e l’arresto del suo sviluppo una volta che la malattia è conclamata.

Il fatto di riqualificare la sclerosi a placche come malattia conformazionale non cambia nulla per coloro che soffrono oggi di questa malattia, ma può finalmente aprire la strada a una ricerca medica seria, a patto che si decida di indirizzare correttamente i fondi oggi sperperati nello studio dell’EAE dei topi!

Note:

(1) Sriram S et Steiner I, Annals of Neurology, 2005, vol 56, p939

(2) International Multiple Sclerosis Genetic Consortium et Wellcome Trust Case Control Consortium

(3) New EnglJMed, 2007, vol 357, p 851 et The Lancet Neurobiol, 2008, vol 7, p567

(4) Steinman L, JNeurol Sci, 2008, vol 274, p1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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